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2019年10月Science期刊不得不看的亮点研究


更新时间:2019-11-10  浏览刺次数:


  1.Science:新研究揭示人类微生物组是潜力巨大的新型抗菌药物聚宝盆

  就像淘金热中的淘金者曾经在北加州的山上开采这种闪亮的贵金属一样,“生物勘探者(bioprospector)”也在寻找新的奖项:潜在的抗菌分子,而且他们正在人类微生物组(microbiome)中寻找它们。近二十年来,科学家们一直在揭开将人体作为家园的这些微生物群落的神秘面纱。如今,他们将人类微生物组视为一种未开发的分子来源,所提供的分子可能有助于抗击感染并且有可能治疗其他疾病。

  在一项新的研究中,美国普林斯顿大学的Yuki Sugimoto博士及其同事们将生物信息学与合成生物学相结合,鉴定出具有类似药物功能的生物活性小分子。通过使用他们的新计算算法,他们能够阐明潜在有效抗菌分子的DNA指纹。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome”。论文通讯作者为普林斯顿大学分子生物学家Mohamed Donia。Sugimoto是Donia实验室的博士后研究员。

  Sugimoto及其同事们将人类微生物组描述为鉴定新药化学结构的一种无与伦比的资源。他们在这篇论文中写道:“我们发现,临床上使用的一类分子的成员广泛地编码在人类微生物组中,而且它们对邻近的微生物发挥着有效的抗菌作用。我们的方法为系统性揭示人类微生物组编码的化学分子库铺平了道路。”

  在寻找过程中,这些研究人员依靠他们定制的方法,这是一种计算机算法,可让他们搜索大量的分子片段。这种称为MetaBGC(metagenome biosynthetic gene cluster, 宏基因组生物合成基因簇)的生物信息学方法使得他们能够发现来自人类微生物组的之前从未报道过的分子。他们着重关注来自口腔、肠道和皮肤的样本,这是因为这些部位富含微生物菌群。他们在这三个部位发现了多种新型酶,即II型聚酮化合物合酶BGC,简称为TII-PKS BGC。鉴于一种TII-PKS酶是药物阿霉素(一种具有抗生素活性的抗癌药物)中的一个重要成分,TII-PKS分子广为人所知。除了在癌症治疗中的作用外,阿霉素还用于一种筛选环境细菌的测定方法当中。

  为了检验他们关于TII-PKS BGC分子发现的重要性,Sugimoto及其团队测试了来自世界各地---美国、丹麦、西班牙、斐济和中国---的样本。他们发现无论地理位置如何,人们都拥有合成这些分子的基因,这表明它们在人群中普遍存在。

  在一项新的针对大脑的研究中,来自美国、意大利、英国、法国和以色列的研究人员发现小鼠小脑可能并不是人类小脑的良好模型。相关研究结果于2019年10月17日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Spatiotemporal expansion of primary progenitor zones in the developing human cerebellum”。他们描述了他们的涉及人类、小鼠和猕猴小脑发育的比较研究。

  先前的研究已表明小鼠小脑和人类小脑足够相似,因此针对小鼠小脑开展的实验可用于了解有关人类小脑如何发挥功能的更多信息。人类的小脑是大脑的一部分,负责处理感官信息和对这种信息作出的反应。在这项新的研究中,这些研究人员试图找出小鼠小脑是否真地 足够像人类小脑而使得此类实验的结果对人类有用。

  这项新的研究涉及非常密切地研究小鼠、人类和猕猴(另一种用于小脑研究的动物)中小脑的发育。这些研究人员在获得来自医院和其他机构的人类小脑组织样本、来自受试小鼠的小脑样本和来自先前研究工作的猕猴小脑组织图像后,对它们进行了比较。他们发现他们 有足够的材料和数据来比较从受孕后30天到出生后大约9个月的小脑发育。

  这些研究人员报道,他们发现了一个完全出乎意料的差异---一组之前在人类小脑、小鼠或猕猴的大脑中从未见过的祖细胞。在此发现之前,仅在人类的大脑皮层中见到这类组细胞。他们还发现在称为菱唇(rhombic lip)的区域中的一些祖细胞是小脑颗粒神经元的来源 。他们发现与小鼠和猕猴相比,菱唇在人体内的发育需要更长的时间---它在整个妊娠过程中持续成熟。他们认为,这些明显的差异可能意味着对小鼠和人类小脑的比较可能不像人们希望的那样具有启发性。他们还指出,这种差异可能也解释了为何很难在动物模型中模拟 与人类中小脑相关的缺陷。

  动物是通过模仿行为来学习的,比如当动物宝宝模仿其母亲的说话声音,或者年轻的雄性斑胸草雀(zebra finch)模仿年长的雄性导师(通常是其父亲)的求偶之声。在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员确定了草雀用来学习鸣叫音节长度的神经回路,随后利用光遗传学操纵这种神经回路,构建出一种错误的记忆供幼鸟用来发出它们成年时的求偶之声。相关研究结果发表在2019年10月4日的Science期刊上,论文标题为“Inception of memories that guide vocal learning in the songbird”。

  美国约克学院生物学家Dina Lipkind(未参与这项新的研究)说,“为了从观察中学习,你必须创造出某人做对了某件事的记忆,然后利用这些感觉信息来引导你的运动系统来学习如何执行该行为。我们真的不知道这些记忆是在哪里和如何形成的。”这些作者们“解决了这个过程的第一步,即你如何形成随后将指导你执行该行为的记忆。”

  除了形成包围细胞的膜外,脂质也是重要的信号分子。含有乙烯基醚键的缩醛磷脂(plasmalogen)是一类在动物中大量存在的脂质。缩醛磷脂是一类具有标志性的sn-1乙烯基醚键的甘油磷脂。这些脂质存在于动物和某些细菌中,并且可能在膜组装、信号转导和抗氧化方面发挥着作用。如何从具有烷基醚键的前体分子合成缩醛磷脂是一个谜。

  这些研究人员发现细菌酶CarF的缩醛磷脂乙醇胺去饱和酶(plasmanylethanolamine desaturase)活性是形成乙烯基醚键必不可少的。在黄色粘球菌中,CarF介导了光诱导的类胡萝卜素生成,而缩醛磷脂通过单线态氧参与感知光氧化应激。作为CarF的同源物,人类TMEM189和其他的动物同源物能够在功能上替代黄色粘球菌中的CarF,并且敲除人细胞系中的TMEM189可消除缩醛磷脂的产生。他们随后发现这种酶的动物同源物可以催化细菌和人细胞中缩醛磷脂合成的最后一步,从而解决了动物缩醛磷脂来源的问题。

  5.Science:重大进展!揭示基因Shisa7控制着苯二氮平类药物的镇定神经作用

  在1999年至2017年之间,在美国因过量服用安定(Valium,又称为苯甲二氮,或地西泮)和其他苯二氮平类药物死亡的人数增加了10倍。多年以来,科学家们一直认为,这些用于治疗焦虑症、肌肉痉挛和睡眠障碍的强效镇静剂独自地起着镇定神经的作用。如今,在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)的研究人员发现这种对这类药物及其影响的神经回路的看法可能必须改变。通过研究小鼠,他们发现这可能需要一个“粘性”基因的帮助,这个基因被命名为Shisa7。相关研究结果发表在2019年10月11日的Science期刊上,论文标题为“Shisa7 is a GABAA receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions”。

  在对小鼠的研究中,NIH研究人员发现基因Shisa7编码的蛋白(绿色)可能通过附着到GABAA受体上来增强安定和其他苯二氮平类药物的神经镇静作用,图片来自Lu lab, NIH/NINDS。

  论文通讯作者、美国国家卫生研究院国家神经疾病与卒中研究所(NINDS)研究员Wei Lu博士说:“我们发现Shisa7在对抑制性神经回路的调节和某些苯二氮卓类药物对神经回路活性的镇静作用中起着关键作用。我们希望这些结果将帮助科学家们设计出更有效的治疗方法,以治疗由这些神经回路出现问题而引起的各种神经系统疾病和神经精神疾病。”

  6.厉害!同一课题组背靠背两篇Science:揭示睡眠和突触节律之间的关系

  德国慕尼黑大学(Ludwig-Maximilians-Universitaet,LMU)的时间生物学家在《Science》杂志的两篇文章中指出,睡眠-觉醒周期对突触中调节其活动的的蛋白质和磷酸化动力学至关重要。

  生物钟控制着人体几乎所有的生理过程,预测着昼夜等日常循环的环境变化。昼夜节律和睡眠如何影响大脑细胞水平的分子机制尚不完全清楚。LMU医学心理学研究小组组长Maria Robles教授在最近发表在《Science》杂志上的两篇文章揭示了睡眠和清醒周期(而不是生物钟)如何驱动大脑中蛋白质丰度以及突触蛋白磷酸化过程的循环来组织突触活动。我们的研究表明,睡眠-觉醒周期在突触功能的许多方面的时间调控中起着核心作用,Maria Robles说。

  LMU的时间生物学家Maria Robles和她的研究小组使用基于质谱的定量蛋白质组学来描绘小鼠前脑分离突触中蛋白质和磷酸化的每日动态。在这些研究中,研究小组调查了突触蛋白组和磷酸蛋白组在一天中是如何动态形成的,以及睡眠不足对它们的影响。

  在一项研究中,研究小组发现,在正常的一天中,8000个关键突触蛋白磷酸化中的四分之一会出现两个主要的峰值:一个是在小鼠醒来时,另一个是在小鼠入睡前。Maria Robles说:这表明突触磷酸化在调节突触功能中起着关键作用,特别是在睡眠-觉醒-睡眠的过渡阶段。这一特点的磷酸化模式似乎反映了睡眠和醒来压力的积累和消散,因为睡眠剥夺几乎完全消除了突触磷酸化节律。Maria Robles说:我们的研究表明,关键突触过程是在睡眠和醒来的压力下,通过磷酸化来临时调节的。

  在同一期《Science》杂志上发表的第二项研究中,同一个小组与苏黎世大学的一个小组(Steve Brown)合作,表明突触蛋白的丰度也由睡眠-觉醒周期有节奏地控制。特别是,他们证明了突触活动触发了信使分子蛋白质的循环生成,这些信使分子在一天中有节奏地聚集在突触上。虽然蛋白质的产生完全依赖于清醒-睡眠周期,但信使分子在突触中旅行和积累主要是对昼夜节律机制的反应。

  7.Science重大发现!迁徙性树突状细胞激活TGF-β来调节CD8 T细胞

  来自美国和英国的一组研究人员发现迁移性树突状细胞(dendritic cells,DCs)在调节未致敏的CD8 + T细胞之前可以激活转化生长因子-β(TGF-β),使T细胞转换为定植在皮肤的组织驻留T细胞(tissue-resident T cells,TRM)。在他们发表在《Science》杂志上的论文中,该小组描述了他们对这些细胞的研究,以及它们在进入表皮之前是如何进行预处理的。哥伦比亚大学欧文医学中心的Donna Farber在同一期杂志上发表了一篇关于该团队工作的展望文章。

  先前的研究发现,有一种记忆T细胞存在于组织中,而不是在体内循环。汲取中华优秀传统文化精华,中特网,这种TRM是在人体成功战胜某种入侵因子(如病毒)时产生的,它们是人体在下次遇到相同病毒时记住如何与之战斗的重要介导者。其中一种TRM是存在于皮肤中的CD8+上皮TRM (eTRM)细胞。先前的研究还表明,在骨髓中生成T细胞后,它们会进入淋巴结,在那里它们被训练成人体所需的T细胞,以支持正常的免疫反应。这些专门的T细胞依赖TGF-β正常地走向成熟。但这一过程的具体细节仍在研究中。在这个新的工作,研究人员观察了表达αV 整合素的DCs在转换的过程扮演的角色。

  这项工作涉及在小鼠模型种敲除CD11c + DCs的αV 整合素,以检测未致敏的CD8 + T细胞的成熟过程。这导致了皮肤中CD8+ T细胞的显着减少,但对淋巴结中的T细胞没有影响。这表明迁徙DCs在激活TGF-β预处理未致敏CD8 + T细胞的过程中扮演重要作用。此外,这表明免疫前的T细胞在组织中的分布可能没有之前想象的那么均匀。

  近日,来自法国法兰西学院生物学跨学科研究中心的科学家们已经表明,我们睡眠时大脑产生的三角波并不会随着皮质区域的静止而变得沉默,相反,它们会通过隔离一簇特殊的神经元而有助于长期记忆的形成。这些结果于2019年10月18日发表在《科学》杂志上。

  当我们睡觉时,海马体通过产生类似于我们清醒时的信号而自发地自我激活。首先它将信息发送到皮质,皮质随后做出反应。最后紧跟着的通常是一段沉默期,因此该脑波被称为“三角波”。然后是被称为“睡眠纺锤波(sleep spindle)”的有节奏的重复。上述过程是 皮质区域信号重组以形成稳定记忆的关键。但是,三角波在新记忆形成中的作用仍然令人困惑:为什么沉默期会中断海马体与皮质之间的信息交换以及皮质区域的功能重组?

  对此,作者仔细观察了三角波本身的特征。令人惊讶的是,他们发现在所谓“沉默期”,皮层并不是完全沉默的,而是少数神经元保持活动并形成集合。这一发现表明,当所有其他神经元保持安静时,激活的少数神经元可以执行重要的功能,同时避免可能的干扰。进一 步,作者揭示了海马的自发激活如何决定了在三角波期间哪些皮质神经元保持活跃,并揭示了两个大脑结构之间的信息传递过程。另外,作者认为三角波存续期间收到激活的神经元与参与白天学习空间记忆任务的神经元相同。为了证明这一点,科学家在大鼠模型中人为 地诱导产生了人工三角波,以分离与海马区再激活相关的神经元。结果表明:在“隔离”出正确的神经元后,大鼠的记忆得到了稳定,并在第二天成功完成了空间测试。

  近日,Scripps Research的科学家们发明了一种新的基因组技术,可用于追踪罕见遗传疾病的原因。他们在《Science》杂志上报告了这项技术。该技术利用了这样一个事实,即人体每个基因的两个拷贝,或“等位基因”,分别来自母亲与父亲。通过比较整个基因组中来 自母本和父本的等位基因的活性水平,能够进一步分析疾病发生的原因。他们通过使用这项技术揭示了罕见的肌营养不良患者的致病基因。

  Mohammadi等人开发的方法使用基因转录数据来检测母本和父本等位基因活性水平的差异。众所周知,许多罕见的遗传病是由影响基因单个拷贝的DNA突变引起的。因此,比较同一细胞内母本和父本等位基因的活性,相比不同患者以及健康人群体相关基因之间的活性比较 更为敏感。

  为了帮助评估等位基因的活动的异常,该方法根据可公开获得的基因转录数据计算每个基因的母体和父亲等位基因活性正常的差异范围。该方法称为ANEVA-DOT(表达变异分析-剂量离群值测试),可用于鉴定每个个体中的少数几个基因的其中一个等位基因表达水平是否 异常。

  Mohammadi和他的同事利用ANEVA-DOT方法检测一组患有肌营养不良型遗传病的患者,并得到了阳性的结果。

  粘膜相关恒定T细胞(mucosa-associated invariant T cell, MAIT细胞)在粘膜稳态中起着重要作用。MAIT细胞识别由主要组织相容性复合体Ib类分子MR1呈递的微生物小分子。无菌小鼠中不存在MAIT细胞,而微生物群控制MAIT细胞发育的机制尚不清楚。Legoux等人发现在小鼠中,胸腺中MAIT细胞的发育受细菌产物5-(2-氧代丙基亚氨基氨基)-6-D-核糖基氨基尿嘧啶的支配,该细菌产物快速地从粘膜运输到胸腺中,在那里它被MR1捕获和并被呈递给发育中的MAIT细胞。Constantinides等人报道MAIT细胞诱导仅发生在有限的早期生命窗口内,需要暴露于产生核黄素衍生物的特定微生物中。皮肤中MAIT细胞和共生细菌之间的持续相互作用调节组织修复功能。这两篇论文共同强调了微生物群如何通过分泌像自身抗原一样起作用的化合物来指导免疫细胞的发育以及在粘膜部位的后续功能。(生物谷

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